醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）檢查要點(diǎn)指南（2013正式版）

隨著無菌醫(yī)療器械和體外診斷類產(chǎn)品的發(fā)展，我國相繼頒布實施了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則》等法規(guī)要求，以提高醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)總體水平，以保障醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性、有效性這一基本準(zhǔn)則為出發(fā)點(diǎn)，與國際標(biāo)準(zhǔn)相接軌，督促指導(dǎo)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模化生產(chǎn)。法規(guī)規(guī)定，醫(yī)療器械的生產(chǎn)首先要具備滿足要求的基礎(chǔ)設(shè)施和工作環(huán)境，對于無菌醫(yī)療器械、體外診斷試劑產(chǎn)品而言，潔凈室（區(qū)）的硬件條件必不可少，因此對于潔凈室（區(qū)）的環(huán)境控制要求得到了行業(yè)的普遍關(guān)注。

潔凈室（區(qū)）是無菌醫(yī)療器械、體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中不可缺少的生產(chǎn)環(huán)境，其環(huán)境控制水平直接或間接的影響著醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）相關(guān)過程的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)潔凈室（區(qū)）控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在潔凈室（區(qū)）環(huán)節(jié)的管理要求提供參考。

本指南主要以現(xiàn)行醫(yī)療器械法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)中對于潔凈室（區(qū)）的規(guī)定為基礎(chǔ)，尤其是以《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）的相關(guān)要求為主，部分借鑒了《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境　第3部分：檢測方法》（GB/T 25915.3-2010）等國家標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。不同產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)可結(jié)合自身實際情況遵照執(zhí)行。當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時，應(yīng)重新討論以確保本指南持續(xù)符合要求。

一、適用范圍

本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場檢查、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系考核、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細(xì)則、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實施細(xì)則檢查、體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項涉及潔凈室（區(qū)）檢查的參考資料。

二、檢查要點(diǎn)及流程

以下檢查要點(diǎn)的表述主要分為對現(xiàn)場情況和文件資料的檢查兩部分，但在實際檢查過程中應(yīng)特別注意現(xiàn)場查看、詢問、記錄的情況與企業(yè)的規(guī)定、文件、記錄的符合性。

1.現(xiàn)場觀察企業(yè)生產(chǎn)、檢驗潔凈室（區(qū)）環(huán)境

（1）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人流、物流走向是否交叉。

（2）進(jìn)入一更是否進(jìn)行換鞋、脫外衣，洗手，是否設(shè)置感應(yīng)龍頭、長把龍頭或腳踏開關(guān)龍頭、是否設(shè)置烘干器，是否設(shè)置門檔和防昆蟲設(shè)施，是否張貼洗手步驟。

（3）進(jìn)入二更是否進(jìn)行穿潔凈工作服（鞋）或無菌工作服（鞋）、口罩、帽子、手消毒。手消毒劑是否定期更換，以防止產(chǎn)生耐藥菌種。

（4）二更是否設(shè)置整衣鏡、方便穿潔凈工作服或無菌工作服設(shè)施，是否張貼更衣流程。是否設(shè)置存衣、掛衣設(shè)施。二更中暫存的潔凈工作服和工作帽是否有防污染措施。潔凈工作服和工作帽是否有效遮蓋內(nèi)衣、毛發(fā)；對于無菌工作服還能包蓋腳部，并能阻留人體脫落物。一更使用的鞋是否與潔凈室（區(qū)）使用的鞋有效分隔。

（5）是否設(shè)置緩沖間或風(fēng)淋室，潔凈室（區(qū)）工作人員超過5人的，風(fēng)淋室旁是否設(shè)置旁通門。風(fēng)淋室是否有防止門同時開啟的措施。

（6）潔凈室（區(qū)）內(nèi)工作人員是否穿拖鞋，化妝及佩戴飾物等，是否將個人物品帶入潔凈室（區(qū)）。

（7）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置潔具間、洗衣間、工位器具間以及中間庫等輔助功能間。洗衣間是否布置了整衣晾衣區(qū)域，是否具備了潔凈工作服或無菌工作服消毒滅菌措施，是否確定了潔凈工作服或無菌工作服存放方式。洗衣間洗衣設(shè)施配備是否合理，以滿足洗衣、洗鞋需求。衣服和鞋是否分別清洗。不同潔凈度級別潔凈室（區(qū)）使用的潔凈工作服或無菌工作服是否定期在規(guī)定級別潔凈環(huán)境中分別清洗、干燥、整理和保存，并區(qū)別使用。潔凈工作服和無菌工作服清洗是否按要求使用工藝用水。

（8）潔具間、洗衣間、工位器具間以及需要使用工藝用水的功能間是否設(shè)置了必要的水路管道、水池，是否標(biāo)識工藝用水的種類和流向。是否設(shè)置地漏（萬級及以上潔凈室（區(qū)）不宜設(shè)置地漏），地漏是否具有防倒灌措施。地漏是否及時清潔、消毒。

（9）是否設(shè)置了與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝相對應(yīng)的專用功能間或區(qū)域，如注塑間、干燥間等，其送回風(fēng)管理和配置的設(shè)備是否符合法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定和工藝的要求，必要時是否設(shè)置了緩沖間或氣閘室。注塑間內(nèi)是否設(shè)置了模具存放區(qū)域，并采取有效的防護(hù)措施。

（10）是否設(shè)置了物料入口，入口處是否采用風(fēng)淋或傳遞窗，是否進(jìn)行凈化處理，是否有防止窗同時開啟的措施，門窗是否密封良好。

（11）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置了獨(dú)立的成品出口。

（12）生產(chǎn)無菌和植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，對于新建實驗室的，生產(chǎn)企業(yè)是否分別建立萬級下局部100級的無菌檢驗室、微生物限度室和陽性對照室（包括人流、物流相對獨(dú)立）。對于實驗室改造中確有較大難度的，無菌檢驗室、微生物限度室可共用（但應(yīng)進(jìn)行清場），陽性對照室應(yīng)配備百級潔凈工作臺；陽性對照室如處于非受控環(huán)境，應(yīng)提供驗證資料，并配備生物安全柜。生產(chǎn)體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)是否建立了微生物實驗室，用于環(huán)境和水質(zhì)監(jiān)測。

（13）潔凈室（區(qū)）的墻面、地面、頂棚表面是否平整、光滑、無裂縫，無霉跡，各接口處是否嚴(yán)密，無顆粒物脫落，不易積塵，便于清潔，耐受清洗和消毒。潔凈室（區(qū)）內(nèi)的管道、墻上設(shè)施與墻壁或頂棚接觸部位是否密封。

（14）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否使用無脫落物、易清洗、消毒的清潔衛(wèi)生工具。

（15）潔凈室（區(qū)）內(nèi)不同潔凈度功能間之間，門的開啟是否向著潔凈度級別高的方向，門是否密封良好。潔凈室（區(qū)）內(nèi)回風(fēng)口是否被遮擋。

（16）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置了安全門，是否具有敲擊工具。

（17）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否使用漆面或木質(zhì)材質(zhì)物品。操作臺是否光滑、平整、無縫隙、不脫落塵粒和纖維、不易積塵并便于清洗消毒。

（18）相鄰不同潔凈級別功能間之間是否設(shè)置了壓差表，壓差表是否貼有計量校準(zhǔn)標(biāo)識。壓差表零點(diǎn)精度是否符合要求。相同潔凈度級別潔凈室（區(qū)）間的壓差梯度是否合理。

（19）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否合理設(shè)置了溫濕度計，是否貼有計量校準(zhǔn)標(biāo)識。

（20）潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置了空氣消毒裝置，如設(shè)置紫外線燈，是否設(shè)置總開關(guān)。紫外線燈管是否定期更換。

（21）產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需要使用工藝用氣的，是否設(shè)置了工藝用氣通道，工藝用氣通道是否設(shè)置了凈化處理裝置，空氣壓縮機(jī)是否能有效防護(hù)。

（22）潔凈室（區(qū)）內(nèi)特殊生產(chǎn)工序需要100級潔凈環(huán)境的，是否配備層流罩、潔凈工作臺等設(shè)備。體外診斷試劑陽性物質(zhì)處理是否在萬級環(huán)境下陽性間進(jìn)行，并配備生物安全柜。陽性間是否具備滅活設(shè)施、原位消毒設(shè)施，生物安全柜的使用不得對潔凈環(huán)境造成污染，對于進(jìn)行危險度二級及以上的病原體操作的，空氣是否經(jīng)除菌過濾后排出。

（23）是否配置了潔凈室（區(qū)）環(huán)境監(jiān)測設(shè)備及配套用實驗用設(shè)備，如塵埃粒子計數(shù)器、風(fēng)量罩或風(fēng)速儀、以及用于沉降菌或浮游菌檢測的培養(yǎng)箱（培養(yǎng)細(xì)菌或真菌、霉菌）設(shè)備和培養(yǎng)皿、配制所用試劑等。

（24）空調(diào)機(jī)組設(shè)置是否合理，壓差表是否進(jìn)行計量校準(zhǔn)，是否標(biāo)明初、中效位置及氣流走向。使用臭氧方式進(jìn)行環(huán)境消毒的，是否配置臭氧發(fā)生器。對于有干燥要求的，是否配置除濕設(shè)備。

（25）不同空氣潔凈級別區(qū)域之間的物料傳遞如采用傳送帶時，是否進(jìn)行分段傳送。

2.查閱企業(yè)潔凈室（區(qū)）有關(guān)的管理文件、記錄

（1）是否提供了潔凈室（區(qū)）平面圖，是否與實際情況一致，是否標(biāo)識了不同產(chǎn)品、不同工序?qū)?yīng)的潔凈環(huán)境，是否避免了人流物流交叉。

（2）是否制定了人員衛(wèi)生管理規(guī)定。

（3）是否提供了工作人員進(jìn)出潔凈室（區(qū)）的記錄，當(dāng)外來人員檢查或參觀時，是否提供了人員登記記錄。

（4）是否提供了第三方體檢機(jī)構(gòu)出具的潔凈室（區(qū)）工作人員定期體檢證明，以控制特殊疾患人員進(jìn)入潔凈室（區(qū)）直接接觸產(chǎn)品。

（5）是否提供了潔凈室（區(qū)）工作人員手消毒記錄。

（6）是否提供了潔凈室（區(qū)）工作人員手細(xì)菌總數(shù)的檢測記錄。

（7）是否對進(jìn)行潔凈室（區(qū)）內(nèi)工作人員進(jìn)行了微生物知識等方面的培訓(xùn)，是否保留培訓(xùn)記錄。

（8）是否制定了物料凈化管理規(guī)定。

（9）是否制定了潔凈（無菌）工作服管理規(guī)定。

（10）是否提供了潔凈（無菌）工作服清洗、消毒滅菌記錄。

（11）是否制定了潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理規(guī)定，包括設(shè)備、工裝模具及工位器具清潔存放規(guī)定；操作臺、場地、墻壁、頂棚清潔規(guī)定以及清潔工具的清潔及存放規(guī)定；消毒劑選擇、使用的管理規(guī)定；空氣消毒規(guī)定；清場管理規(guī)定以及潔凈環(huán)境日常監(jiān)測管理規(guī)定等。

（12）是否提供了工位器具清洗、消毒滅菌記錄。

（13）是否提供了潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生清潔記錄。

（14）是否提供了潔凈室（區(qū)）空氣消毒記錄。

（15）使用紫外線燈進(jìn)行潔凈環(huán)境消毒的，是否提供了紫外線燈使用記錄。

（16）是否提供了潔凈環(huán)境清場記錄。

（17）是否提供了潔凈室（區(qū)）沉降菌（或浮游菌）監(jiān)測布點(diǎn)圖。

（18）是否提供了潔凈環(huán)境日常監(jiān)測記錄。

（19）如果空調(diào)系統(tǒng)不是連續(xù)開啟，是否提供了空調(diào)系統(tǒng)開關(guān)時間和潔凈室（區(qū)）使用時間的記錄。

（20）是否提供了工藝用氣檢測記錄。

（21）是否提供了潔凈環(huán)境第三方檢驗機(jī)構(gòu)監(jiān)測記錄、檢測設(shè)備計量證書。

（22）是否提供了空調(diào)機(jī)組中效清洗、高效更換、壓差監(jiān)測等維護(hù)記錄。

參考資料

目?錄

第一部分 潔凈室（區(qū)）基本知識

一、潔凈室（區(qū)）的定義

二、潔凈室（區(qū)）的預(yù)期用途

三、潔凈室（區(qū)）適用的產(chǎn)品

四、潔凈室（區(qū)）的構(gòu)成

五、潔凈室（區(qū)）的潔凈度級別和設(shè)置原則

六、潔凈室（區(qū)）的日常監(jiān)測項目

七、影響潔凈室（區(qū)）潔凈度的主要因素???????????

第二部分 潔凈室（區(qū)）管理要求

一、潔凈室（區(qū)）總體要求

二、潔凈室（區(qū)）設(shè)計和裝修要求

三、潔凈室（區(qū)）環(huán)境控制要求

四、潔凈室（區(qū)）驗證要求

五、潔凈室（區(qū)）運(yùn)行管理和日常維護(hù)要求

第一部分 潔凈室（區(qū)）基本知識

一、潔凈室（區(qū)）的定義

潔凈室（區(qū)）是指將一定空間范圍內(nèi)的空氣中的塵粒、微粒子、有害空氣、細(xì)菌、微生物等污染物排除，并將室內(nèi)溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內(nèi)，而所給予特別設(shè)計的房間。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其作用均具有減少該房間（區(qū)域）內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。不論外在空氣條件如何變化，其室內(nèi)均能具有維持原先所設(shè)定要求的潔凈度、溫濕度及壓力等性能的特性。對于醫(yī)療器械而言，潔凈室（區(qū)）包括生產(chǎn)區(qū)域和檢驗區(qū)域。

《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)中對潔凈室（區(qū)）定義有了明確的規(guī)定，即需要對塵埃及微生物含量進(jìn)行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其作用均具有減少對該房間（區(qū)域）內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。

《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 第1部分：空氣潔凈度等級》（GB/T 25915.1-2010）中規(guī)定，潔凈室（區(qū)）是指空氣懸浮粒子濃度受控的房間或?qū)Ｓ每臻g。潔凈區(qū)可以是開放的或封閉的，可在也可不在潔凈室內(nèi)。

二、潔凈室（區(qū)）的預(yù)期用途

潔凈室（區(qū)）最主要的作用在于控制產(chǎn)品所接觸大氣的潔凈度及溫濕度，使產(chǎn)品能在一個良好的環(huán)境空間中生產(chǎn)、制造和微生物檢驗，此空間我們稱之為潔凈室（區(qū)）。

三、潔凈室（區(qū)）適用的產(chǎn)品

（一）適用于通過最終滅菌的方法、通過無菌加工技術(shù)使產(chǎn)品無任何存活微生物的醫(yī)療器械以及體外診斷試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)，如血管內(nèi)支架、骨科植入物、體外診斷試劑等。

（二）需要控制初始污染菌的醫(yī)療器械品種，如透析粉（液）等。

（三）與產(chǎn)品直接接觸的單包裝。

四、潔凈室（區(qū)）的構(gòu)成

一般情況下，潔凈室（區(qū)）是指醫(yī)療器械生產(chǎn)和檢驗所需的工作環(huán)境，對于生產(chǎn)環(huán)節(jié)，應(yīng)包括與生產(chǎn)產(chǎn)品工藝流程相對應(yīng)的功能間，如注塑間、干燥間等；對于檢驗環(huán)節(jié)，應(yīng)包括與檢驗有關(guān)的功能間，如陽性對照間、無菌檢驗間和微生物限度間等；為生產(chǎn)服務(wù)的輔助功能間，如洗衣間、潔具間等以及連接各功能間的緩沖過渡通道。

五、潔凈室（區(qū)）的潔凈度級別和設(shè)置原則

（一）潔凈度級別

潔凈度：潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑懸浮粒子的允許統(tǒng)計數(shù)。

依據(jù)《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室（區(qū)）的環(huán)境級別分為30萬級、10萬級、萬級和100級。

表1《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）中空氣潔凈度等級

潔凈度級別	塵埃最大允許數(shù)，個/m3		微生物最大允許數(shù)
	≥0.5μm	≥5μm	沉降菌，個/皿	浮游菌，個/m3
100級	3，500	0	1	5
10，000級	350，000	2，000	3	100
100，000級	3，500，000	20，000	10	500
300，000級	10，500，000	≤60，000	15	——

《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457-2008）中對潔凈度等級也作出了相關(guān)的規(guī)定。

表2《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457-2008）中醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度等級

（二）設(shè)置原則

除了上述標(biāo)準(zhǔn)之外，國家食品藥品監(jiān)督管理局2009年發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）中分別規(guī)定了植入性醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）設(shè)置原則和無菌醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）設(shè)置原則，《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則》（試行）中也規(guī)定了相應(yīng)產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境級別要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合相應(yīng)法規(guī)要求和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求識別并確定本企業(yè)潔凈環(huán)境級別，并驗證后執(zhí)行。醫(yī)療器械法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)定的，生產(chǎn)企業(yè)可參照上述要求確定產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈級別，或自行驗證并確定產(chǎn)品的生產(chǎn)潔凈級別。

潔凈室（區(qū)）潔凈度級別設(shè)置原則：

1.采用使污染降至最低限的生產(chǎn)技術(shù)，以保證醫(yī)療器械不受污染或能有效排除污染。倡導(dǎo)技術(shù)進(jìn)步，建議用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)。包括先進(jìn)的生產(chǎn)工藝、先進(jìn)的設(shè)備、工裝和設(shè)施等。在生產(chǎn)過程中盡量減少人為因素，最大程度地使產(chǎn)品不暴露在操作環(huán)境中，盡可能避免人與產(chǎn)品的直接接觸。

2.植入和介入到血管內(nèi)器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、組裝、初包裝及其封口，不低于萬級。植入到人體組織、與血液、骨腔或非自然腔道直接或間接接觸器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等，不低于10萬級。與人體損傷表面和粘膜接觸器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口，不低于30萬級。

與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，宜遵循與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質(zhì)量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求。若初包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，不低于30萬級。對于有要求或無菌操作技術(shù)加工的，在萬級下的局部100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)。潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒的區(qū)域的空氣潔凈度級別可低于生產(chǎn)區(qū)一個級別。無菌工作服的整理、滅菌后的貯存應(yīng)在萬級潔凈室（區(qū)）內(nèi)。

醫(yī)療器械法規(guī)規(guī)定，高風(fēng)險生物活性物料（如強(qiáng)毒微生物、芽胞菌制品、激素類試劑組分、放射性物質(zhì)）的操作應(yīng)使用單獨(dú)的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域應(yīng)保持負(fù)壓，排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用；陰性、陽性血清、質(zhì)粒或血液制品的處理操作應(yīng)當(dāng)在至少萬級環(huán)境下進(jìn)行，與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，并符合防護(hù)規(guī)定；生產(chǎn)激素類試劑組分的潔凈環(huán)境應(yīng)當(dāng)采用獨(dú)立的專用的空氣凈化系統(tǒng)，且凈化空氣不得循環(huán)使用；強(qiáng)毒微生物操作區(qū)、芽胞菌制品操作區(qū)應(yīng)與相鄰區(qū)域保持相對負(fù)壓，配備獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣不得循環(huán)使用。酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標(biāo)試劑、干化學(xué)法試劑、細(xì)胞培養(yǎng)基、校準(zhǔn)品與質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的配液、包被、分裝、點(diǎn)膜、干燥、切割、貼膜、以及內(nèi)包裝等工藝環(huán)節(jié)，現(xiàn)場核實，至少應(yīng)在10萬級潔凈環(huán)境中進(jìn)行操作，無菌物料的分裝必須在局部100級潔凈環(huán)境下進(jìn)行。

無菌實驗室原則上應(yīng)設(shè)3間萬級下的局部100級潔凈室（區(qū)），用作無菌室、陽性對照室和微生物限度室。無菌檢測實驗室原則上應(yīng)當(dāng)和潔凈生產(chǎn)區(qū)分開設(shè)置，有獨(dú)立的區(qū)域、單獨(dú)的空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)和專用的人流物流通道及實驗準(zhǔn)備區(qū)等。陽性對照室應(yīng)配備百級潔凈工作臺；如陽性對照室處于非受控環(huán)境，應(yīng)提供驗證資料，并配備生物安全柜。

企業(yè)可在啟用的潔凈室（區(qū)）入口處張貼潔凈室（區(qū)）平面圖，標(biāo)識潔凈室（區(qū)）布局、環(huán)境控制級別以及人流物流走向等。

六、潔凈室（區(qū)）的日常監(jiān)測項目

依據(jù)《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室（區(qū)）的監(jiān)測項目包括溫濕度、壓力、風(fēng)速、換氣次數(shù)、塵埃粒子數(shù)、沉降菌或浮游菌。

表3《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）中環(huán)境監(jiān)測項目

監(jiān)測項目		技術(shù)指標(biāo)				監(jiān)測方法	監(jiān)測頻次
		100級	10，000級	100，000級	300，000級
溫度,℃		（無特殊要求時）18～28				JGJ 71	1次/班
相對濕度, %		45～65					1次/班
風(fēng)速, m/s		水平層流≥0.4 垂直層流≥0.3	——	——	——		1次/月
換氣次數(shù),次/ h		——	≥20	≥15	≥12		1次/月
靜壓差,Pa		不同級別潔凈室(區(qū))之間≥5
		潔凈室(區(qū))與室外大氣≥10					1次/月
塵埃 個/m3	≥0.5μm	≤3，500	≤350，000	≤3，500，000	≤10，500，000	GB/T 16292	1次/季
	≥5μm	0	≤2，000	≤20，000	≤60,000
浮游菌數(shù),個/m3		≤5	≤100	≤500	——	GB/T 16293	1次/季
沉降菌數(shù),個/皿		≤1	≤3	≤10	≤15	GB/T 16294	1次/周

七、影響潔凈室（區(qū)）潔凈度的主要因素

（一）醫(yī)療器械產(chǎn)品自身特性

（二）醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝

（三）人員、設(shè)施衛(wèi)生要求

由于患者或工作人員自身帶菌而污染或由于和非完全無菌的用具，器械和人的接觸而污染

（四）大氣環(huán)境

由于空氣中所含細(xì)菌的沉降、附著或被吸入而污染

（五）其他

由于昆蟲等其他因素而污染細(xì)菌還可能產(chǎn)生毒性物質(zhì)、色素等代謝產(chǎn)物

表4?污染物來源

污染類型	示例	來源：（舉例）	處理方法：（舉例）
非活性 （粒子）	金屬斑點(diǎn) －服裝纖維	－設(shè)備 －員工服裝 －外界空氣 －水供應(yīng)	－浮游粒子通過HEPA過濾 －接觸地方清洗和滅菌 －水純化系統(tǒng)
活性 （微生物）	－細(xì)菌 －發(fā)酵菌	－人員 －水 －外界空氣 －設(shè)備，工具	－浮游粒子通過HEPA過濾 －液體無菌過濾（0.2um） －組分蒸汽滅菌或輻射滅菌
內(nèi)毒素 （通常和浮游細(xì)）	－來自某種生物（通常 為水生）的細(xì)胞壁殘渣	－暴露一段時候之后的 濕設(shè)備更換零部件或者 容器/密封裝置	－熱苛性鈉溶液 －高溫（＞200℃）根據(jù)時間決定

第二部分 潔凈室（區(qū)）管理要求

一、潔凈室（區(qū)）總體要求

無菌醫(yī)療器械和體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)在條件可能的情況下，廠區(qū)應(yīng)盡量的選擇在空氣清新、含塵含菌量低、無有害性氣體等周圍環(huán)境較為清潔和綠化較好的地區(qū)，不要選在多風(fēng)沙的地區(qū)和有嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為污染、灰塵較嚴(yán)重的地區(qū)時，要在其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。廠區(qū)內(nèi)的主要路面、消防車道等應(yīng)平整寬暢，盡量選用堅固、不易起塵以及防火的材料建造。潔凈室（區(qū)）應(yīng)盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機(jī)場等交通干道，且與交通主干道之間的距離不宜小于50m。不論是新建或改建的潔凈車間周圍都要進(jìn)行綠化，四周應(yīng)無積水、無垃圾、無雜草等。對于潔凈室（區(qū)）的總體布局應(yīng)遵循以下原則：潔凈室（區(qū)）位置要盡量設(shè)在人流物流較少的地方。潔凈室（區(qū)）內(nèi)布局人流方向要由低潔凈度級別的潔凈間向高一級別的潔凈間過渡。在不影響生產(chǎn)工藝流程的情況下，要按照產(chǎn)品實現(xiàn)過程的順向布置，并盡可能將潔凈度要求相同的潔凈室（區(qū)）安排在一起。為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，在同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)，應(yīng)盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達(dá)的區(qū)域，容易產(chǎn)生污染的工序布置在靠近回、排風(fēng)口的位置。在相關(guān)設(shè)備布局方面，潔凈室（區(qū)）內(nèi)只布置必要的生產(chǎn)工藝設(shè)備，容易產(chǎn)生灰塵和有害氣體的工藝設(shè)備應(yīng)盡量布置在潔凈室（區(qū)）的外部。

生產(chǎn)企業(yè)為了控制污染，或?qū)⑦@種污染的可能性降至最低，必須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)的潔凈室（區(qū)）設(shè)施，包括潔凈室（區(qū)）以及相配套的潔凈空氣處理系統(tǒng)、電力照明、工藝用水、工藝用氣、衛(wèi)生清洗、安全設(shè)施等，如潔凈室（區(qū)）內(nèi)使用的設(shè)備，其結(jié)構(gòu)型式與材料不應(yīng)對潔凈環(huán)境產(chǎn)生污染，應(yīng)有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施。設(shè)備、工藝裝備與管道表面應(yīng)光潔、平整、無顆粒物質(zhì)脫落，并易于清洗和消毒或滅菌。生產(chǎn)設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑、清洗劑及在潔凈室（區(qū)）區(qū)內(nèi)通過模具成型后不清洗的零配件所用的脫模劑，不應(yīng)對產(chǎn)品造成污染。潔凈室（區(qū)）內(nèi)所用的消毒劑或消毒方法不應(yīng)對設(shè)備、工藝裝備、物料和產(chǎn)品造成污染。消毒劑品種應(yīng)定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株等。這些都是無菌醫(yī)療器械和體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境保證條件。《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)對潔凈室（區(qū)）與設(shè)施條件做了具體要求。生產(chǎn)企業(yè)為了防止來自各種渠道的污染，應(yīng)采取多方面降低污染的控制措施，以形成綜合性的潔凈技術(shù)系統(tǒng)來作為無菌醫(yī)療器械和體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)控制污染的重要組成部分。

二、潔凈室（區(qū)）的設(shè)計和裝修要求

此部分不作為本指南介紹重點(diǎn)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)選擇有潔凈室（區(qū)）設(shè)計資質(zhì)的單位和合法的施工單位進(jìn)行潔凈室（區(qū)）的建設(shè)，具體可參照《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50073-2001）、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB50591-2010）、《醫(yī)藥工藝潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB 50457-2008）以及《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）執(zhí)行，注意識別法規(guī)對潔凈室（區(qū)）設(shè)計和裝修的要求。

三、潔凈室（區(qū)）環(huán)境控制要求

我們首先介紹一下空氣凈化過程主要涉及的幾方面內(nèi)容：

一是利用過濾器有效地控制送入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度，由于細(xì)菌都會依附在微粒上，微粒過濾同時也濾掉了細(xì)菌；

二是利用合理的氣流組織排除已經(jīng)發(fā)生的污染，由送風(fēng)送入潔凈空氣，使室內(nèi)產(chǎn)生的微粒和細(xì)菌被潔凈空氣稀釋后強(qiáng)迫其由回風(fēng)口進(jìn)入系統(tǒng)的回風(fēng)管路，在空調(diào)設(shè)備的混合段和從室外引入的經(jīng)過過濾的新風(fēng)混合，再經(jīng)過進(jìn)一步過濾后又進(jìn)入室內(nèi)，通過反復(fù)的循環(huán)就可以把污染控制在一個穩(wěn)定的水平上，這個水平就應(yīng)該低于相應(yīng)的潔凈度級別；

三是通過調(diào)整，使不同級別潔凈室（區(qū)）室內(nèi)的空氣靜壓大于5帕（包括與非潔凈室（區(qū)），與室外大氣大于10帕，防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內(nèi)。

下面將著重介紹潔凈室（區(qū)）環(huán)境的控制要求：

（一）潔凈室（區(qū)）的微生物控制

??《無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)和與產(chǎn)品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在相應(yīng)的潔凈室（區(qū)）域內(nèi)進(jìn)行。為了對塵埃及微生物的污染進(jìn)行控制，要求其潔凈室（區(qū)）的建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用的工位器具應(yīng)有減少對該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能，因此在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中控制環(huán)境中的塵埃，對產(chǎn)品的實現(xiàn)過程是至關(guān)重要的。特別是塵埃的存在可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會致人死命，直接危及人們的生命安全。在設(shè)計醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）時，必須對可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備、設(shè)施、容器、工具等做出必要的規(guī)定，此外還必須對進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的人員和物料分為人流通道和物流通道并進(jìn)行凈化處理。然而，無菌醫(yī)療器械和體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)環(huán)境潔凈度的控制還不僅限于塵埃，鑒于產(chǎn)品的特殊作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對塵埃要加以限制外，還必須對活性微生物做出必要的控制規(guī)定。因為它們對產(chǎn)品的污染要比塵埃更甚，不加以控制則對人體造成危害的更為嚴(yán)重。由于微生物在溫度、濕度等條件適宜的情況下會不斷的生長和繁殖，所以不同環(huán)境中微生物數(shù)量也不相同，因此，它是“活的粒子”。因而對這些“活的粒子”微生物的控制尤為重要，也更為棘手。正是這些問題和原因的存在，潔凈室（區(qū)）必須要同時對生產(chǎn)環(huán)境中的塵埃和微生物加以控制。對塵埃、微生物污染的控制，從潔凈技術(shù)要求的角度而言，有四個原則：

一是對進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的空氣必須進(jìn)行充分地除菌或滅菌；

二是使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；

三是不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和繁殖；

四是防止進(jìn)入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細(xì)菌，如不能防止，則應(yīng)盡量限制其擴(kuò)散。

舉例來說，人眼可見最小顆粒為30微米，坐著不動能產(chǎn)生100,000個顆粒，行走能產(chǎn)生5,000,000個顆粒，跑動能產(chǎn)生15,000,000個顆